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GMP認證製藥用水要求

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GMP認證製藥用水要求

一:製藥用水分類及水質標

  1、製藥用水(工藝用水:藥品生產工藝中使用的水,包括飲用水、純化水、注射用水) 分類:
1)飲用水(Potable-Water):通常為自來水公司供應的自來水 或深井水,又稱原水,其質量必須符合國家標準GB5749-85《生活飲用水衛生標準》。按2000中國藥典規定,飲用水不能直接用作製劑的製備或試驗用水。
2)純化水(Purified Water):為原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法製得的製藥用的水、不含任何附加劑。 純化水可作為配製普通藥物製劑的溶劑或試驗用水,不得用於注射劑的配製 。
采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理製備的純化水一般又稱去離子水。
采用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法製備的純化水一般又稱蒸餾水。
3)注射用水(Water for Injection):是以純化水作為原水,經特殊設計的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻後經膜過濾製備而得的水。
注射用水可作為配製注射劑用的溶劑。
4)滅菌注射用水(Sterile Water for Injection):為注射用水依照注射劑生產工藝製備所得的水。
滅菌注射用水用於滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
2、製藥用水的水質標準
1)飲用水:應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》(GB5749-85)
2)純化水:應符合《2000中國藥典》所收載的純化水標準。
在製水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小,來反映水中各種離子的濃度。製藥行業的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩ.CM/25℃,對於注射劑、滴眼液容器衝洗用的純化水的電阻率應≥1MΩ.CM/25℃。
3)注射用水:應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準 。
二:GMP對製藥用水製備裝置的要求
1、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。
2、為便於拆裝、更換、清洗零件,執行機構的設計盡量采用的標準化、通用化、係統化零部件。
3、設備內外壁表麵,要求光滑平整、無死角,容易清洗、滅菌。零件表麵應做鍍鉻等表麵處理,以耐腐蝕,防止生鏽。設備外麵避免用油漆,以防剝落。
4、製備純化水設備應采用低碳不鏽鋼或其他經驗證不汙染水質的材料。製備純化水的設備應定期清洗,並對清洗效果驗證。
5、注射用水接觸的材料必須是優質低碳不鏽鋼(例如316L不鏽鋼)或其他經驗證不對水質產生汙染的材料。製備注射用水的設備應定期清洗,並對清洗效果驗證。
6、純化水儲存周期不宜大於24小時,其儲罐宜采用不鏽鋼材料或經驗證無毒,耐腐蝕,不滲出汙染離子的其他材料製作。保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內壁應光滑,接管和焊縫不應有死角和沙眼。應采用不會形成滯水汙染的顯示液麵、溫度壓力等參數的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌,並對清洗、滅菌效果驗證。
7、製藥用水的輸送
1)純化水和製藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不鏽鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送的純化水和注射用水的場合,壓縮空氣和氮氣須淨化處理。
2)純化水宜采用循環管路輸送。管路設計應簡潔,應避免盲管和死角。管路應采用不鏽鋼管或經驗證無毒、耐腐蝕、不滲出汙染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛生級閥門,輸送純化水應標明流向。
3)輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應定期清洗、消毒滅菌,驗證合格後方可投入使用。
8、 壓力容器的設計,須由有許可證的單位及合格人員承擔,須按中華人民共和國國家標準《鋼製壓力容器》(GB150-80)及“壓力容器安全技術監察規程”的有關規定辦理。
三:典型的純化水製備係統
反滲透法:反滲透法製備純水技術是60年代發展起來的新技術。由於它操作工藝簡單,除鹽和除熱源效率高,又比較經濟。《美國藥典》從19版開始收載此法,為製備注射用水的法定方法之一。
機製:反滲透是滲透的逆過程,是指借助一定的推力(如壓力差、溫度差等)迫使溶液中溶劑組分通過適當的半透膜從而阻留某一溶質組分的過程。
工藝流程
反滲透法製備注射用水的工藝流程為:原水→預處理→一級高壓泵→第一級反滲透裝置→離子交換樹脂→二級高壓泵→第二級反滲透裝置→純水
設備選材安裝( 藥品GMP實施與認證 P168)(對於藥廠來說)
第31條設備的設計、選型、安裝應符合生產要求,易於清洗、消毒或滅菌,便於生產操作和維修、保養並能防止差錯和減少汙染。
第32條與藥品直接接觸的設備表麵應光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成汙染。
第33條與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。
第34條純化水、注射用水的製備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和汙染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環或4oC以下存放。
第35條用於生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等,其適用範圍和精密度應符合生產和檢驗要求,有明顯的合格標誌,並定期校驗。
第36條生產設備應有明顯的狀態標誌,並定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產品的質量。不合格的設備如有可能應搬出生產區,未搬出前應有明顯標誌。
第37條生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養記錄,並由專人管理。
設備清洗
設備的清洗規程應遵循以下原則:
1、有明確的洗滌方法和洗滌周期。
2、明確關鍵設備的清洗驗證方法。
3、清洗過程及清洗後檢查的有關數據要有記錄並保存。
4、無菌設備的清洗,尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌,並標明滅菌日期,必要時要進行微生物學的驗證。經滅菌的設備應在三天內使用。
5、某些可移動的設備可移到清洗區進行清洗、消毒和滅菌。
6、同一設備連續加工同一無菌產品時,每批之間要清洗滅菌;同一設備加工同一非滅菌產品時,至少每周或每生產三批後進行全麵的清洗。
設備的安裝
設備的安裝應遵循以下原則:
1、聯動線和雙扉式滅菌器等較新式設備的安裝可能要穿越兩個潔淨級別不同的區域時,應在安裝固定的同時,采用適當的密封方式,保證潔淨級別高的區域不受影響。
2、不同潔淨等級房間之間,如采用傳送帶傳遞物料時,為防止交叉汙染,傳送帶不宜穿越隔牆,而應在隔牆兩邊分段傳送。對送至無菌區的傳送裝置則必須分段傳送。
3、設計或選用輕便、靈巧的傳送工具,如傳送帶、小車、流槽、軟接管、密閉料鬥等,以輔助設備之間的連接。
4、對傳動機械的安裝應增加防震、消音裝置,改善操作環境,動態測試時,潔淨室內噪聲不得超過70dB。
5、生產、加工、包裝青黴素等強致敏性藥物、某些甾體藥物、高活性、有毒害藥物的生產設備必須分開專用。
設備的維修與保養
必須製訂一整套設備清潔與維修的書麵規程,其內容包括:
1 清潔與維修設備的負責人、實施人。
2 清潔與保養的時間安排表。
3 清潔、保養與維修作業的方法、所需設備、材料,包括保證維修效果所進行的設備拆卸與組裝過程記錄。
4 除去前批工作標誌。
5 防止已清潔設備被汙染的方法。
6 檢查設備清潔程度後使用的製度。
設備的管理製度
中華人民共和國藥典2000年版對製藥用水的要求:
一:純化水:(P344)
檢查:
1、酸堿度:取本品10ml,加甲基紅指示液2滴,不得顯紅色;另取10ml,加溴麝香草酚藍指示液5滴,不得顯藍色。
2、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽:取本品,分置三支試管中,每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,第二管中加氯化鋇試液2ml,第三管中加草酸銨試液2ml,均不得發生渾濁。
3、硝酸鹽:取本品5ml置試管中,於冰浴中冷卻,加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,搖勻,緩緩滴加硫酸5ml,搖勻,將試管於50oC水浴中放置15分鍾,溶液產生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g,加水溶解並稀釋至100ml,搖勻,精密量取1ml,加水稀釋成100 ml,再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻,即得(每1 ml相當於1μgNO3)]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7 ml,用同一方法處理後的顏色比較,不得更深( 0。000006%)。
4、亞硝酸鹽:取本品10ml,置納氏管中,加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液(1→100)1ml及鹽酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml,產生的粉紅色,與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g(按幹燥品計算),加水溶解,稀釋至100 ml,搖勻,精密量取1 ml,加水稀釋成100 ml,搖勻,再精密量取1 ml,加水稀釋成50 ml,搖勻,即得(每1 ml相當於1μgNO2)]0.2ml,加無亞硝酸鹽的水9.8ml,用同一方法處理後的顏色比較,不得更深(0.000002%)。
5、氨:取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分鍾;如顯色,與氯化銨溶液(取氯化銨31.5mg,加無氨水適量使溶解並稀釋成1000ml)1.5ml,加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml製成的對照液比較,不得更深(0.00003%)。
6、二氧化碳:取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氫氧化鈣試液25ml,密塞振搖,放置,1小時內不得發生渾濁。
7、易氧化物:取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸後,加高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸10分鍾,粉紅色不得完全消失。
8、不揮發物:取本品100ml,置105oC恒重的蒸發皿中,在水浴上蒸幹,並在105oC幹燥至恒重,遺留殘渣不得過1mg。
9、重金屬:取本品40ml,加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液2 ml,搖勻,放置2分鍾,與標準鉛溶液2.0ml加水38 ml用同一方法處理後的顏色比較,不得更深(0.00005%)。
二:注射用水
檢查:
1、pH值:應為5.0~7.0。
2、氨:取本品50ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分鍾;如顯色,與氯化銨溶液(取氯化銨31.5mg,加無氨水適量使溶解並稀釋成1000ml)1ml,加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml製成的對照液比較,不得更深(0.00002%)。
3、細菌內毒素:每1m中含內毒素量應小於0.25EU。
4、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽:取本品,分置三支試管中,每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,第二管中加氯化鋇試液2ml,第三管中加草酸銨試液2ml,均不得發生渾濁。
5、硝酸鹽:取本品5ml置試管中,於冰浴中冷卻,加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,搖勻,緩緩滴加硫酸5ml,搖勻,將試管於50oC水浴中放置15分鍾,溶液產生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g,加水溶解並稀釋至100ml,搖勻,精密量取1ml,加水稀釋成100 ml,再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻,即得(每1 ml相當於1μgNO3)]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7 ml,用同一方法處理後的顏色比較,不得更深( 0。000006%)。
6 、亞硝酸鹽:取本品10ml,置納氏管中,加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液(1→100)1ml及鹽酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml,產生的粉紅色,與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g(按幹燥品計算),加水溶解,稀釋至100 ml,搖勻,精密量取1 ml,加水稀釋成100 ml,搖勻,再精密量取1 ml,加水稀釋成50 ml,搖勻,即得(每1 ml相當於1μgNO2)]0.2ml,加無亞硝酸鹽的水9.8ml,用同一方法處理後的顏色比較,
7、二氧化碳:取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氫氧化鈣試液25ml,密塞振搖,
放置,1小時內不得發生渾濁。
8、易氧化物:取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸後,加高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸10分鍾,粉紅色不得完全消失。
9、不揮發物:取本品100ml,置105oC恒重的蒸發皿中,在水浴上蒸幹,並在105oC幹燥至恒重,遺留殘渣不得過1mg。
10、重金屬:取本品40ml,加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液2 ml,搖勻,放置2分鍾,與標準鉛溶液2.0ml加水38 ml用同一方法處理後的顏色比較,不得更深(0.00005%)。
11、其他:應符合注射劑項下有關的各項規定(中華人民共和國藥典2000版二部P附錄6)